血脂異常治療的進展：循證醫(yī)學的啟示

血脂異常與動脈粥楊硬化性心血管疾病的關系密切。他汀類藥物問世后的十多年來，上多項用他汀類防治冠心病的大規(guī)模臨床試驗均取得了舉世矚目的成就。近年來有關貝特類藥物的基礎和臨床研究結果也提示貝特類藥物對防治心血管事件的有益作用。來自循證醫(yī)學的啟示，有利于我們加深對血脂異常的人認識和推動血脂異常治療的進展，從而有利于強化冠心病的一級預防和二級預防，造福于人類。

一、急性冠脈綜合征的調(diào)脂治療

急性冠脈綜合癥（acute coronary syndrome,ACS）包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛，是造成致死和致殘的嚴重心血管事件，尤其在早期各種嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率很高。以往有關調(diào)脂治療對冠心病防治所進行的大規(guī)模臨床試驗隨機選擇的研究對象為急性心肌梗死后3～6個月的患者，缺乏可靠的證據(jù)支持ACS早期進行調(diào)脂治療。2001年發(fā)表的2項臨床研究確立了調(diào)脂治療在ACS早期綜合治療中的地位。

強化降脂降低心肌缺血試驗（The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol-lowering,MIRACL）是進行的在ACS早期強化降脂治療的性大規(guī)模的多中心臨床試驗，3086例ACS患者發(fā)病后24～96小時內(nèi)開始接受阿托伐他汀80mg/d或安慰劑共16周。結果顯示，阿托伐他汀組較安慰劑組死亡、非致死性心肌梗死、心臟停搏或心絞痛惡化住院的聯(lián)合終點危險下降16%，心絞痛及腦卒中相對危險分別下降26%和50%。這一試驗結果*在ACS早期應用調(diào)脂藥物對冠心病二級預防的空白。

1995-1998年在瑞典的58所醫(yī)院進行的前瞻性隊員研究，19599例患者存活于急性心肌梗死入選，隨機分子為他汀類藥物組（5528例）和非他汀類藥物組（14071例）。他汀類藥物組的一年死亡率較非他汀類藥物組降低25%，用藥3個月內(nèi)即顯示有益效應，并且在所有年齡、性別、不同臨床基線特征、過去史亞組均如此。說明在急性心肌梗死患者早期開始他汀類藥物治療可明顯改變預后，強調(diào)早期用藥的重要性。

因此，對因ACS住院的患者，入院后立即或24小時內(nèi)應進行血脂測定，并以此作為治療的參考值。若LDL-C>2.6mmol/L則應進行藥物調(diào)脂治療。ACS早期開始調(diào)脂治療不僅降低急性期病死率和改善心肌缺血，還可以提高患者對調(diào)脂治療的依從性。

正在進行中的有關ACS時早期應用他汀類藥物的大型臨床試驗，如在澳大利亞正在進行的PACT研究，入選10000例急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛患者，癥狀出現(xiàn)24小時內(nèi)隨機雙盲地接受普伐他汀類治療，觀察隨訪其中不良事件等研究終點。另一項性研究（A-to-Z試驗）對入選的AC患者早期開始辛伐他汀的長期治療，觀察對心血管死亡、再發(fā)梗死、再發(fā)ACS和腦卒中等主要終點的影響。這些大型研究將進一步為支持他汀類藥物在ACS患者中的早期應用提供證據(jù)。

二、冠脈血管重建與調(diào)脂治療

血管重建包括經(jīng)皮冠狀動脈干預（percutaneous coronary intervention,PCI）和冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft,CABG），是治療冠狀動脈嚴重狹窄和閉塞的重要手段，但血管重建后的心血管事件的發(fā)生率仍很高。眾多已完成的冠心病預防的隨機臨床試驗一致顯示，他汀類藥物除可顯著降低總死亡率、心血管病死率、致死性和致死性心梗率外，還可顯著減少因心肌缺血惡化所需的PCI和CABG，以及CABG和PCI后的不良心血管事件。

來適可干預預防試驗（Lescol Intervention Prevention Study,LIPS）在冠心病患者PCI后平均2.7天使用氟伐他汀80mg/d，隨訪3～4年，觀察氟伐他汀對PCI后出現(xiàn)主要不良心臟事件的影響。結果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，氟伐他汀使主要不良心臟事件的發(fā)生率降低22%，在糖尿病或多支血管病變患者中更為顯著，并獨立基線TC水平。

有研究前瞻性觀察他汀類藥物對PCI后的早期和長期預后的影響。共計5052例患者行PCI，其中1337例（26.5%）PCI前已服用他汀類。結果表明，術前已服用他汀類藥物者30天死亡率下降47%，6個月時下降33%，提示在PCI前服用他汀類藥物者可降低早期和長期死亡的危險性。

冠狀動脈旁路移植術后試驗（Post-CABG）是比較二種降脂方案對冠狀動脈旁路移植術后患者大隱靜脈橋粥楊硬化進展的作用的大規(guī)模試驗。積極降脂治療組（LDL-C水平降至93～97mg/dl）與中度降脂治療組（LDL-C132～136mg/dL）比較，移植的大隱靜脈和天然的左主干病變進展或*閉塞延緩，再次血管重建率降低30%，復合終點事件（死亡、CABG或PCI）減少24%。

對于穩(wěn)定性冠心病患者，藥物治療還是血管重建治療效果好一直存有爭議。阿托伐他汀與血管重建術比較（Atorvastatin versus revascularization treatment,AVERT）的研究目的是比較積極降脂治療與PTCA治療穩(wěn)定性冠心病的療效。314例穩(wěn)定性心絞痛且有PTCA明確適應證的患者隨機分為阿托伐他汀治療組（80mg/d）和PTCA+常規(guī)治療組，隨訪18個月。阿托伐他汀治療組的缺血事件比PTCA組減少36%，至缺血事件的時間顯著長于PTCA組。研究結果顯示，至少在部分穩(wěn)定性冠心病患者，強化降脂對心肌缺血的控制可能優(yōu)于PTCA。

因此，對穩(wěn)定性冠心病患者積極調(diào)脂可治療可減少對血管重建的需求，對已經(jīng)接受血管重建治療的患者，需強調(diào)血管重建后聯(lián)合強化降脂以*心血管預后，二者的聯(lián)合應用可能優(yōu)于其單一應用。

三、注重升高HDL的作用

流行病學研究已充分證實低HDL-C是冠狀動脈性疾病的重要危險因素。HDL-C水平與冠心病的危險性之間呈持續(xù)性的反比關系，獨立于LDL-C及VLDL-C水平，亦獨立于冠心病的非血脂性因素。據(jù)統(tǒng)計，HDL-C每增加1mg/dL，男性冠心病的危險減少2%，女性減少3%，并且伴隨的心血管病死率也顯著下降，男性下降3.7%，女性下降4.7%，其下降獨立于LDL-C。因此，HDL-C在冠心病發(fā)病中的作用已得到重現(xiàn)。

大多數(shù)冠心病患者的血TC或LDL-C水平均無明顯升高，而低水平的HDL-C往往是主要的血脂異常，這樣給制定調(diào)脂治療的主要目標帶來困惑。1999年發(fā)表的一項以升高HDL-C觀察心血管事件為終點的退伍軍人HDL-C干預試驗（Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial,VA-HIT），用吉非貝齊治療HDL-C水平低下而LDL-C正常的冠心病患者。1年后，治療組TC水平降低2.8%，LDL-C不變，TG降低24.5%，HDL-C增加7.5%。治療組冠心病死亡、非致死性急性心肌梗死聯(lián)合終點減少22%。試驗證明，冠心病患者在末降低LDL-C的情況下，升高HDL-C同樣有顯著的的臨床效益。

低HDL-C常同時伴有高甘油三酯血癥和小密LDL，稱之為致動脈粥樣硬化脂蛋白譜（atherogenic lipoprotein profile,ALP）。ALP常與包括糖代謝異常、餐后脂血癥、高血壓、中心性肥胖，炎癥反應和血栓形成趨勢在內(nèi)的代謝綜合征密切相關。由于危險因素比較集中，ALP是冠脈病變進展加快的標志，高危人群中常會出現(xiàn)ALP。因此在冠心病二級預防中，在注重降低LDL-C的同時應*ALP。

貝特類藥物是目前常用的一類調(diào)脂藥，對降低TG和升高HDL-C都有明顯的效果，同時也可輕度降低TC，減少小密LDL。已有臨床試驗表明此類藥物可延緩冠狀動脈病變的進展，降低冠心病事件發(fā)生的危險性。有關貝特類藥物降低冠心病病死率和總病死率的相關的臨床研究正在進行中，屆時將為確立升高HDL-C水平在冠心病防治中的地位提供循證醫(yī)學的證據(jù)。

四、血脂異常調(diào)脂治療的目標值

自1988年以來，美國國家膽固醇教育計劃成人治療組三次制定血脂異常治療指南，特別是90年代以來上五項里程碑式大規(guī)模臨床試驗結果的問世為血脂異常治療指南的制定和完善奠定了基礎。1997年我國制定了血脂異常防治建議。無論國內(nèi)的指南或建議均強調(diào)根據(jù)有無冠心病和冠心病的危險因素的多少進行分層治療。

1.美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）：1993年美國國家膽固醇教育計劃成人治療組（ATP）第二次制定的目標值（ATPⅡ）建議，對于無冠心病但有少于2個冠心病危險因素者調(diào)脂治療的目標值LDL-C<160mg/dL，已有2個或2個以上危險因素的非冠心病患者LDL-C<130mg/dL；冠心病患者藥物調(diào)脂治療應使TC<180mg/dL,LDL-C<100mg/dL，這一標準被許多國家借鑒并采納。2001年發(fā)表的ATPⅢ關于冠心病防治的分層治療中LDL-C的標準仍沿用ATPⅡ的建議，并且提出理想的HDL-C水平應>40mg/dL。

在ATPⅢ中，除再次明確規(guī)定冠心病患者調(diào)脂治療的LDL-C目標值外，還提出對冠心病等危癥的強化降脂治療，包括：①由其他臨床表現(xiàn)的動脈粥楊硬化，包括周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈疾病等；②糖尿病；③存在多項危險因素且預計10年冠心病危險性>20%。

2.中國的血脂異常防治建議：我國的心血管病專家根據(jù)美國的ATPⅡ和其他亞洲國家和地區(qū)的方案，制定了我國的血脂異常防治指南。冠心病患者接受調(diào)脂治療，其血TC和LDL-C應達到的目標值與ATPⅢ相同。

3.歐洲心臟病學會制定的冠心病防治指南中血脂干預建議：對于已患有冠心病或其他動脈硬化性疾病的患者，應將血TC降至190mg/dL以下，LDL-C降至115mg/dL以下。但是此干預建議未制定出有關HDL-C和TG的治療目標值。

國內(nèi)外對于冠心病患者治療中TC和LDL-C需調(diào)整的目標值研究較多，但對TG和HDL-C目標值的研究相對較少。2001年發(fā)表的ATPⅢ和1997年我國血脂異常防治建議將調(diào)整TG水平<150mg/dL作為理想的目標值。理論上HDL-C目標值是越高越好，但亦無足夠證據(jù)，ATPⅢ建議至少應>40mg/dL。

雖然多數(shù)指南將冠心病患者的LDL-C<100mg/dL作為目標值，但上仍有研究在探索調(diào)整LDL-C的*水平。Post-CABG和AVERT研究認為，LDL-C低于100mg/dL，如達到77mg/dL，冠脈事件減少更多。上2項正在進行的大規(guī)模試驗，如治療到新的目標水平（TNT）試驗和PROVE IT試驗觀察他汀類治療使LDL-C水平降至100mg/dL以下對主要心血管事件的影響，其結果將有助于提出冠心病患者調(diào)整LDL-C治療的*水平。